张先来医生的科普号

谈到激素治疗，很多人都害怕，会不自然地想到“肯定会有很多副作用” ，这是将其他激素，都与肾上腺皮质激素相混淆了造成的。其实，内分泌激素有多种多样，不仅有肾上腺糖皮质激素，还有甲状腺素、甲状旁腺素、性激素、生长激素、退黑素、抗利尿激素、瘦素、脂联素等等，现在连维生素D都可归为激素的范围。各种内分泌激素的功能与副作用完全不同，由于医学上使用最多的激素就是肾上性皮质激素如：强的松、地塞米松、氢化可的松等，它副作用确实很大，但人体内有100多种激素，多数并不是都象肾上腺皮质激素那样有很大副作用。如甲状腺功能减低者，长期合理使用左甲状腺素几乎没有副作用，糖尿病人一辈子使用胰岛素，并不会影响其他内分泌功能，且不使用反而可能立即致命。孩子们缺锌、缺钙需要补，缺甲状腺素也需要补，为什么生长素缺乏不需要补？特别是补充体内不足时，至少有有利于健康的一面。当然，重组人生长激素（rhGH）毕竟是外来的，还是会有一些副作用的。如偶见注射部位疼痛，发麻，发红及肿胀等，一般无需处理，多可自行缓解。个别患者会引起水钠潴留，关节疼痛等，这时只要减低用药剂量或稍停一段时间即会缓解或消除。近期美国还有一例使用生长素后出现股骨头滑脱的报道，但毕竟极少见。另外，应用rhGH者，由于过去生长多数较慢，生长增快后，甲状腺素的利用可能会增加，极少数可能因甲状腺素未能及时调整而出现相对性甲减（需要短期补充）或调整过度（一般不需要用药），生长激素本身人抑制糖代谢的作用，偶见血糖偏高现象，因此需要定期监测甲状腺素与血糖。不过，由于生长激素半衰期（药物浓度下降一半所需要的时间）很短，只有20-30分钟，注射的药物，因为还有一个吸收过程，半衰期也只有1小时左右，很快就会在体内代谢完毕，不在体内造成长期蓄积，不引起长期副作用。否则，生长激素也不需要每天注射了。且正常人也每天分泌生长激素，注射药物尽量与自身分泌峰重叠，不抑制自身生长激素分泌。既然rhGH有一定的副作用，那么有没有一些办法去减少它的发生？青霉素过敏可危及生命，那么我们事先做皮试，能不能减少这种情况的发生？生长素治疗前，如果详细检查，是不是也有可能减少副作用的发生？首先要严格掌握用药指征，需要使用者才去使用。任何药都不可能完全没有副作用，确实需要使用的，有副作用也得用，不需要使用的，没副作用也不用。其次，使用rhGH前，需要做垂体磁共振、肝肾功能、血糖、乙肝两对半等详细检查。rhGH也不是人人都能用，还有一些禁忌症，如活动性肿瘤、糖尿病合并视网膜变等。由于生长激素会促进各个组织器官的生长，如果体内存在肿瘤也一样会促进肿瘤的生长（但没有肿瘤者，不诱发肿瘤产生；家族中有肿瘤史也不是儿童使用rhGH的禁忌症，因为家族中老人肯定没用过生长激素，他们所患者的肿瘤，肯定不是注射生长激素造成的）。排除一些不适合使用rhGH的因素后，才能使用rhGH，这样会提高rhGH治疗的安全性。第三，使用rhGH前，需要做生长激素激发试验，检查胰岛素样生长因子等，了解需要使用rhGH者自身的生长激素分泌水平，才能正确掌握rhGH的使用剂量（剂量过小可能影响效果，剂量过大，可能增加副作用），合理使用生长激素，可减少副作用发生的可能。第四，用药过程中，定期复查血糖、甲功、胰岛素样生长因子等，做好用药安全性监测，发现问题，及时处理，可能会减少不良后果的发生。第五，由于这方面治疗是长期过程，且是在家庭完成，医生要做好对家长的培训，家长也需要了解相关知识，有问题能及时识别，及时处理，同样可减少不良后果发生的可能。由于人体的生长调控是个复杂过程，生长激素激发试验只能反应生长激素的分泌量的问题，并不能反应孩子自身分泌的生长激素活性是否正常，也不能反应生长激素受体量否正常和受体的敏感性如何？整个生长激素轴有很多环节，也有很多生长激素不缺乏的儿童也矮小，由于没有生长激素受体等可用，还得用生长素去追赶身高。2003年7月，全球对药品审查最严厉的机构——美国药品食品管理局（FDA）正式批准rhGH用于非生长激素缺乏的矮小儿童治疗，用于改善成年身高。既然rhGH批准用于非生长素缺乏的儿童治疗，安全性、有效性缺一不可。美国和日本，将rhGH治疗矮小症被纳入国民健康计划，欧洲小儿内分泌协会于1993年正式宣布：基因重组人生长激素（rhGH）用于治疗矮小症具有良好的安全性和有效性。由于rhGH是特殊管理的处方用药，且是长期用药，不做详细检查，不能随意用药。使用rhGH前，除详细询问病史和体检及详细评估骨龄并预测成年身高外，还需要检查生长素激发试验、甲状腺素、肝肾功能、血常规、血糖、脑垂体MRI，及胰岛素样生长因子1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）等。部分女孩还需要检查染色体，极少数男孩也有可能需要检查染色体。IGF是判断rhGH治疗安全性的重要指标，也是rhGH使用后期剂量调整的主要依据。由于这方面治疗是个长期过程，应做好定期监测，定期详细评估骨龄和生长发育情况，做好疗效评估，适时调整rhGH用量，必要时增加其他辅助治疗药物。不同人对药物的敏感性存在差异，如果能做到个体化、精细化治疗，不仅有利提高rhGH治疗的安全性，更有利于获得更好的治疗效果。

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5 000～1/10 000，女孩约为男孩的5～10倍[1]。其对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治疗CPP。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》[2]。2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》[3]。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题，亟待解决。为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识，以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准[2,3]：(1)第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4 ml。(5)HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题：1．性早熟的年龄界定：性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势，但初潮年龄仅略为提前，且具有种族和地域差异[4]。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁，非裔女孩<6岁，但存在争议[5]。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行[6]。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。2．性发育的顺序及进程：性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始)，继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须，出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3～4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似，但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄(女孩8岁，男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断，但在重视性发育开始年龄的同时，还应考虑性发育的顺序及进程，性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants)，包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时，应警惕以下情况[7,8]：(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分儿童在界定年龄前(7～8岁)出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。3．生长加速：在性发育的过程中可出现生长加速，一般女孩9～10岁，男孩11～12岁出现生长加速，但具有个体及种族差异，且与性发育分期相关。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出现生长加速的比例分别为40%、30%、20%，而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出现生长加速[9]。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况3～6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育[7]。4．性腺发育评估：女孩盆腔B超：子宫长度3.4～4.0 cm，卵巢容积1～3 ml(卵巢容积=长×宽×厚×0.5233)，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段[7,10]。男孩睾丸：睾丸容积≥4 ml(睾丸容积=长×宽×厚×0.71)或睾丸长径>2.5 cm，提示青春期发育[7]。5．正确评估HPGA功能是否启动：(1)黄体生成素(luteinising hormone, LH)基础水平。在CPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50%左右TannerⅡ期的女孩LH基础值可在青春期前的水平[10]。(2)GnRH激发试验：GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2.5 μg/(kg·次)，最大剂量100 μg。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60～120 min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据[11]。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA)，LH峰值> 9.6 U/L(男孩)或> 6.9 U/L(女孩)；免疫化学发光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺轴启动。因此，不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果评判[12,13]。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰值≥5.0 U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值>0.6作为诊断指标，易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值/FSH峰值比值较高)[10,14]。④在GnRH激发试验中，FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义[10]。⑤另外，在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平：性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg/ml)时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤[7]。二、病因诊断根据病因CPP又分为：特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后，即应进行CPP的病因诊断，根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1CPP的分类及病因1．头颅影像学检查排除神经系统异常：CPP以女孩多见，其中80%～90%为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20%，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25%～90%的患儿具有器质性原因，约2/3的患儿有神经系统异常，50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此，对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查[15,16]。6～8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查[7,10]。2．排除其他继发性疾病：在CPP的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性[18]。患儿2～3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症 本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用[19,20]。患儿临床出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15%左右的患儿会发展成CPP[21,22]。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP，并取得较好临床效果。1．治疗范围：CPP的治疗首先应明确治疗范围，并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征[10,23]：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)；(2)预测成人身高受损者：预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高，骨龄身高<身高的2个标准差(–2s)；(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损的CPP患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Bayley-Pinneau法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高[10]。2．GnRHa的药物种类：GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物，其药效是天然GnRH的15～200倍[23]。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多("点火效应")，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。3．GnRHa治疗方案：关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3.75 mg，此后剂量为80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常剂量3.75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同[2,3]。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治疗剂量为30～180 μg/(kg·4周)，甚至可达350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物，并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量[7,10,23]，但宜谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。4．治疗监测：GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识[10,11,12]。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态[10,12,23]。治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的"点火效应"有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病[6]；(2)生长速率显著下降(≤2SDS)；(3)骨龄进展迅速。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现，并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一[24,25,26,27]。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多[25]。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性[26]。在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH/IGF1)轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变；GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等[28,29,30]。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH，但需密切监测。5．GnRHa停药时机[10,23]：取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12～13岁(女孩12岁，男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6．安全性监测：GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10%～15%的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见[23]。部分患儿首次应用GnRHa治疗3～7 d后可出现少量阴道出血，与GnRHa的"点火效应"导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关[6]。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫、卵巢恢复发育。停药后2～61个月(平均12～16个月)可出现月经初潮，且60%～90%的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异，未见有不育的报道[10,31,32,33]。最新大样本横向研究显示，GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题，需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者[32]。(2)体质量指数(body mass index, BMI)已有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初，BMI即高于正常平均值，长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比，明显超重的CPP女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险[6]。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一[32,33,34,35]。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率[34]。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组，但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关[6]。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等[32]。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，CPP女孩在诊断时，其子宫、卵巢通常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范围，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加[35]。在一般人群中，PCOS的发生率为5%～10%，而CPP女孩中PCOS的发生率为0～12%[34,36]。研究认为肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子，当这些风险因子与CPP同时存在时，是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现[6,10,23]。(4)骨密度(bone mineral density, BMD)CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复[7,10,23]。(5)脂代谢有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高，而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白/总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早，上述脂代谢的异常越明显[37]。治疗过程中，部分患儿脂代谢的异常可能更加明显，但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定[10,23]。7．非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa[7,10]。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限，不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时，单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效，尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体，因不具有"点火效应"，且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复，应具有较好的前景。目前仍在开发研究中[7]。总之，CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行，其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗，同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案，并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测，确保用药的有效性与安全性。(梁雁 杜敏联 罗小平 执笔)参加本共识制定的专家参加本共识制定的专家(按姓氏拼音排序)：陈临琪(苏州大学附属儿童医院)；陈瑞敏(福州儿童医院)；陈少科(广西妇幼保健院)；成胜权(第四军医大学西京医院)；程昕然(成都市妇女儿童中心医院)；董国庆(南方医科大学附属深圳妇幼保健院)；董治亚(上海交通大学医学院附属瑞金医院)；杜红伟(吉林大学第一医院)；杜敏联(中山大学附属第一医院)；傅君芬(浙江大学医学院附属儿童医院)；巩纯秀(首都医科大学附属北京儿童医院)；顾学范(上海交通大学医学院附属新华医院)；何玺玉(军事医学科学院附属医院307医院)；黄永兰(广州市妇女儿童医疗中心)；李桂梅(山东省立医院)；李辉(首都儿科研究所)；李嫔(上海交通大学附属儿童医院)；李堂(青岛大学附属医院)；梁黎(浙江大学附属第一医院)；梁立阳(中山大学孙逸仙纪念医院)；梁雁(华中科技大学同济医学院附属同济医院)；刘戈力(天津医科大学总医院)；罗飞宏(复旦大学附属儿科医院)；罗小平(华中科技大学同济医学院附属同济医院)；马华梅(中山大学附属第一医院)；邱正庆(北京协和医院)；王伟(郑州大学附属第三医院)；卫海燕(郑州市儿童医院)；辛颖(中国医科大学附属盛京医院)；熊晖(北京大学第一医院)；杨凡(四川大学华西第二医院)；杨艳玲(北京大学第一医院)；杨玉(江西省儿童医院)；叶军(上海交通大学医学院附属新华医院)；于宝生(南京医科大学第二附属医院)；张璧涛(香港大学玛丽医院)；张星星(中南大学湘雅二医院)；张知新(北京中日友好医院)；朱岷(重庆医科大学附属儿童医院)（参考文献：略）肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行[6]。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。

注：3rd（第三百分位）：为矮小症标准，如一百人从低到高排队，站在前三位或者低于前三位的均为矮小范围。10th-25th（第10-第25百分位）：偏矮50th（第50百分位）：中等平均水平75th-97th（第75-97百分位）：偏高判断孩子身高体重是否正常除了看年龄对应的标准身高外，还要参照孩子目前骨龄和发育等情况综合来评估。女孩：0-4岁女孩5-18岁男孩0-4岁男孩5-18岁发现孩子生长发育异常或担心异常建议定期来医院进行相关检查，切忌盲目跟风听从非专业人士意见，以免耽误孩子的生长机会。

孩子性早熟受性别、遗传先天性因素影响外，还有疾病、营养、生活环境、接触含激素物质等后天因素。日常生活中，家长可以积极干预后天性因素，帮助孩子预防性早熟:(1)控制饮食，远离肥胖。随着生活水平的提高，孩子饮食越来越好，但是也加剧了肥胖，易诱发性早熟。家长要合理控制孩子每日饮食，帮助孩子摄取合适的热量，避免由于营养过剩引起肥胖。每日饮食中肉、蛋、奶、菜、水果、粗粮、细粮多元化搭配，适当补充钙和 VD。既要让孩子吃的好，又不能吃太多。同时，要少吃高热量的油炸食品，如炸鸡、炸薯条等零食。(2)避免含激素物质。日常生活中一些物品含有雌激素，误食也会加速性早熟。如有“保健”“美容”功能的保健品;含有植物激素的蜂王浆;避孕药等要避免孩子接触。(3)培养良好的睡眠习惯。孩子熬夜玩电脑、开灯睡觉，暴露在人造光源下，导致体内的褪黑素分泌量减少，可能会诱导性早熟。褪黑素可以帮助我们改善睡眠，还可以通过下丘脑和垂体抑制促性腺激素分泌，防止性早熟。家长要帮助孩子养成早睡的好习惯，不能熬夜玩手机、玩电脑;待孩子熟睡时，一定要关灯睡觉。(4)增加体育锻炼。适当的运动有益于孩子的身心健康，家长要给孩子安排每日运动，慢跑、跳绳、打篮球、游泳等都是不错的选择。(5)营造良好的信息环境。避免孩子接触不良信息，不要让孩子过多接触言情类电视剧、电影、小说。性早熟的药物治疗原则和方法是什么?性早熟的治疗目标主要有三个，一是抑制过早或过快的性发育，二是改善孩子的成年最终身高，三是避免孩子或家长因性早熟所致的相关社会或心理问题。为了达到这些目的，我们用促性腺激素释放激素抑制剂(GnRHa)抑制性发育。这个药物就像灭火剂一样，能把性腺轴烧得旺旺的火给灭一灭。用药后孩子性发育的进程会减缓，停药后其性发育过程会在原水平上继续向前发展。而对于生长速度慢、预测身高达不到理想值的孩子，可联用重组人生长激素(rhGH)促进身高增长。生长激素具有促进软骨细胞增殖分化、促进骨骼线性增长的作用，外源性补充重组人生长激素可帮助孩子实现身高追赶，直至达到理想身高。

哪些激素会影响孩子长高?激素其实是我们人体正常运转必不可少的成分之一，主要起到“通讯兵”的作用。比如在寒冷的时候，大脑发出指令，我们相应的身体器官就会分泌不同的激素来调整人体的功能，如:分泌甲状腺激素和肾上腺素促进产热。家长们比较熟悉且介意的主要是糖皮质激素，而实际上糖皮质激素在某些疾病的治疗中同样必不可少，比如某些自身免疫性疾病，如过敏，以及某些肿瘤性疾病等。但是长时间服用糖皮质激素确实会导致一些副作用的发生，比如:肥胖、骨质疏松、免疫力下降等。究竟哪些激素会对孩子的生长发育产生影响呢?我们可以分为两类:对生长发育有促进的激素:生长激素、性激素、甲状腺激素。对生长发育有损害的激素:过量的糖皮质激素。生长激素:生长激素是由人体脑垂体分泌的，具有促进人体生长发育和调节作用的蛋白质，它的主要作用是促进骨骼生长、蛋白质合成和脂肪降解等。性激素:性激素会让孩子在短期内身高迅速增长(如青春发育期)但同时也会导致骨骺提前闭合，影响终身高。甲状腺激素:甲状腺激素在身高增长中起重要作用，与生长激素、性激素共同作用以促进骨的正常发育和成熟。甲状腺激素的存在对生长激素的作用起协同作用，甲状腺激素低下时，生长激素无法正常工作，会出现生长落后。糖皮质激素:过量应用糖皮质激素，会通过作用于下丘脑促进生长抑素的产生，从而抑制生长激素的分泌;同时，糖皮质激素还会直接作用于生长板，抑制骨代谢，抑制骨胶原合成、软骨细胞有丝分裂、GH受体的表达及IGF-1的合成。更长效的糖皮质激素对生长的损害更为显著，而且，口服糖皮质激素相较于雾化对生长的影响更显著。什么是生长激素?它与身高有什么关系?生长激素是由人体脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，由191个氨基酸组成。生长激素一方面通过刺激肝脏等器官产生胰岛素样生长因子(IGF-1)发挥其生理功能，促进骨骼生长;另一方面，生长激素直接作用于生长板，刺激骨细胞代谢，刺激骨骺端软骨细胞的分化、增殖，从而促进骨长度增加，使孩子长高。青春发育期时，生长激素在性激素的协同作用下，更进一步引起身高快速增长。生长激素是如何分泌的?有什么样的特点?生长激素分为脉冲式分泌和持续分泌，约每3小时有一次分泌峰，全天可能有8次分泌峰。人体进入夜间深睡眠，可能出现3-4个较高的分泌峰，分泌量占一天总量的的1/2-1/4。运动、应激状态、饥饿引起的低血糖，都能刺激生长激素分分泌增多。  

1.青春期发育从什么时候开始?青春期是指儿童逐渐发育成为成年人的过渡时期，女孩的体格生长和生殖系统发育均较男童早2年。目前我国女孩平均在9-12岁左右进入青春期，男孩在11-13岁左右进入青春期。每个孩子进入青春期的时间不定，如果发现孩子出现体格生长加速、性器官以及第二性征的发育则代表已经进入青春期，例如女孩青春期开始于乳房的发育，家长可发现乳房隆起，乳头下有硬结，伴触痛。乳房可以从一侧开始发育，亦可以两侧同时发育。因为女孩的性发育比较直观，易判断，细心的家长多能发现。青春期女孩性发育的顺序依次为:乳房发育，阴毛生长，外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩的青春期启动不易被家长察觉，首先表现为睾丸容积增大(睾丸容积≥4ml)，继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音变得低沉，长胡须，出现遗精。男孩睾丸的增大往往需要由儿童内分泌专科医生判断。2.如何判定女孩、男孩的性发育程度?性发育程度是判断孩子青春期进展的重要依据，可以帮助医生判断孩子在进入青春期后，骨骺闭合前剩余的生长时间，从而进行有针对性的生活管理或药物干预。青春期大致分为三个阶段:青春早期，体格生长开始加速，性器官和第二性征开始发育;青春中期，以性器官和第二性征发育为主，第二性征在此期内全部出现，身高增长速率达高峰;青春后期，性器官和第二性征继续发育成熟达成人水平，身高增长速率减慢，直至骨骺完全融合、生长停止。如发现孩子出现第二性征代表已经进入青春期，若男孩声音变调、女孩来月经表明已经进入性发育中晚期，青春期即将结束，当孩子骨龄达到 15-16 岁左右，骨骺线完全闭合，就会停止生长。

1.孩子身高增长的规律?儿童的生长发育是有规律的，正常儿童不同时期的生长速度不同。出生第一年，身长增长可达 25cm 左右，1 周岁时的身长为出生时的1.5倍。身长的增加速度以出生半年内最快。第二年增长约10-11cm。三周岁时的身高与其最终成人期身高的相关系数可达 0.8 左右。此后的生长速率每年约5-7cm。在青春期，出现第二次快速生长，身高可增加 20-25cm。如果孩子在婴幼儿期(3岁以下)生长速率每年小于7cm；儿童期(3岁-青春期)生长速率每年小于5cm，青春期生长速率每年小于5.5-6.5cm，需要考虑孩子生长发育迟缓，建议尽快就诊。2.如何准确测量孩子的身高?一天内身高的变化是晨起最高、睡前最低，这是因为一天的活动和体重的压迫使椎间盘变薄、足弓变浅、脊柱弯曲度增加的缘故。一般早上要比晚上高1-2cm。量身高需要注意:同一时间(固定时间)、同一地点、同一测量工具、同一测量人，采用精确的测量技术和测量工具可以最大限度地控制误差，比如每月1号的晚上在门厅的墙上用三角尺或书本由妈妈测量。此外，每次身高测量应测量3次，每次误差<0.3cm，取平均值。三岁以下儿童一般测量卧位身长:用标准的量床或携带式量板进行测量。婴幼儿脱去鞋、袜、帽和外套，仰卧于量床底板中线上。一人用手左右固定婴幼儿头部，使头顶紧密接触头板;另一人站在婴幼儿右侧，左手握住两膝，使两下肢并拢紧贴量床，右手移动足板使其紧贴双脚足跟，读足板处所示数字。三岁以上儿童可根据以下步骤在家准确测量身高:(1)贴身高尺时离地距离参考身高尺说明。(2)将在医院等身高管理机构专业测量的日期和数据，标记在身高尺上。(3)测量前，示意孩子松掉辫子(头发的厚度会影响身高测量准确度)，脱掉鞋子。(4)让孩子站到身高测量尺前，脚后跟靠尺，脚跟并拢，脚尖打开45度。(5)家长可以用手轻轻碰触孩子下颌，上下左右调整头部位置，站在孩子的正前方，调整眼角与耳朵上缘在同一水平线上。(6)用书本(或其他工具)的直角，靠墙直角滑下至头顶(横向放置书本是不正确的，容易因书本弯曲造成测量误差)。(7)在测量尺上标记数据，确保由同一测量尺、同一测量人在同一地点进行测量。标记身高及测量日期，下个月再进行对比。很多家长都认为量身高很简单，用尺子量一下就可以了，其实科学测量身高是很重要的:因为孩子生长发育过程是有规律的，家长通过准确测量孩子身高，记录孩子的生长速率，才能及时监测孩子的生长发育状况。

不要把孩子矮小当成晚长，错过最佳治疗时期遗憾终身！！

性早熟是指女孩8岁、男孩9岁前就出现了第二性征发育，男孩女孩均会出现身高和体重快速增长的现象。第二性征具体表现为：女孩：乳房出现硬结节、阴毛/腋毛的出现、月经初潮等男孩：出现睾丸容积增大、胡须/阴毛/腋毛的出现、阴茎增长增粗等性早熟会对孩子造成什么影响？1.影响身高性早熟的孩子一开始身高会明显高于其他同龄人，但长得高只是暂时现象。例如：一个性早熟的孩子的实际年龄是9岁，但骨龄已经12岁，他相比同龄孩子虽然现在看起来长得更高，但与12岁的孩子相比却偏矮。性早熟的孩子因为骨龄提前，生长时间相应缩短，最终身高反而会矮于同龄人。2.影响心理健康性早熟的孩子因为年龄小，心理和智力还未成熟，当自己的身体和其他小朋友不同时，他们通常无法理解。特别是对于女孩子来说，身体的改变导致与其他同龄人有明显差异，容易使孩子恐惧不安、情绪低落，甚至产生自卑心理，影响到日常学习生活。儿童时期也是孩子性格塑造的重要时期，因为性早熟导致的负面心理变化，有可能会伴随孩子的一生。3.产生与年龄不相符的性冲动因为身体性激素的变化，孩子年龄又小，自控能力较差，容易出现与年龄不相符的行为，比如早恋、过早的性行为等。爸爸妈妈们应多关注孩子的身体发育情况，当有性早熟的苗头时，及时带孩子前往医院寻求专业医生的帮助；同时也要注意排解由于性早熟带来的心理问题，让孩子较平稳的度过这一特殊时期。

明亮的眼睛是放眼世界的窗口，孩子的视力问题逐年加重的事实已成为家长担忧、影响孩子身心健康的社会问题，也是全社会关心的问题。2018年国家卫建委公布调查数据显示，全国儿童青少年总体近视率为53.6%，其中6岁儿童为14.5%、小学生为36%、初中生为71.6%、高中生为81%，近视防控任务艰巨。人眼在调节静止即放松状态下，外界的平行光线经过眼的屈光系统，恰好能够落在黄斑中心凹聚焦称为正视，如果焦点落在了视网膜之前称为近视。根据近视的屈光度数分为轻度近视、中度近视和高度近视。轻度近视指近视度数小于300度以内，中度近视指300-600度之间的近视，高度近视指大于600度以上的近视。1、 近视的危害1.近视眼的危害会导致学生成绩下降，孩子得了近视眼不配戴眼镜看不清字，配戴了眼镜后容易造成视疲劳，注意力不集中，使学生成绩下降。2.容易受损伤是属于近视眼的危害之一，孩子得了近视配戴眼镜后，由于儿童活泼好动，若不慎受撞击破碎，轻者眼睛被扎伤，重者的近视眼可导致失明。3.孩子得了近视眼，升学选择专业和就业有很大限制，前途受到极大影响。这也近视眼的危害之一。4. 近视眼的危害会有身心健康，由于孩子近视眼，多种体育活动无法参加，影响孩子身体正常发育，致使近视眼的孩子体质虚弱多病，身心健康受到极大影响。5. 遗传后代也是常见的近视眼的危害表现，现代医学已经证明，由于后天因素得的近视，如不及时治疗，度数加深近视眼也将遗传后代。二、近视的防治1. 提供良好的视觉环境：家长应当了解科学用眼护眼知识，以身作则，带动和帮助孩子养成良好用眼习惯，家庭用灯要合理。2. 控制孩子使用电子产品时间：有意识地控制孩子使用电子产品。非学习目的的电子产品使用单次不宜超过15分钟，每天累计不宜超过1小时；使用电子产品学习30-40分钟后，休息远眺放松10分钟。年龄越小，连续使用电子产品的时间应越短。3. 多进行户外锻炼：适量的锻炼不仅能强健我们的身体，还能帮助缓解眼部疲劳。因为在户外活动时，眼部的肌肉和神经能够得到充分的放松，缓解眼睛的不适。4. 养成良好用眼习惯：看书、写字时姿势要端正，“一拳、一尺、一寸”，即胸前与课桌距离应约为一拳、眼睛与书本距离应约一尺、握笔的手指与笔尖距离应约为一寸，不在走路时、吃饭时、卧床时、晃动的车厢内、光线暗弱或阳光直射等情况下看书或使用电子产品。5. 保证充足睡眠：夜间是身体和眼睛休息放松的宝贵时间，充足的睡眠能够促进生长激素等重要激素的正常分泌，有利于身体和眼睛的健康生长发育。6. 定期监测视力：时刻关注孩子的眼健康，在新生儿健康体检时要主动进行视力筛查。重视入园眼健康检查，入园后保健老师会定期监测幼儿视力情况。发现异常，请积极配合、及时就诊，做到早监测、早发现、早预警、早干预。三、保证足够的远视储备0~6岁是近视防控的一个非常重要的阶段，特别是在预防近视方面，可以给家长提前有一个预知。我们在做眼健康筛查的时候就可以了解孩子是否有远视储备，他的远视储备量是否足够。一般在3岁时，如果有175度到200度的远视属于正常。如果在6岁还有125到150度的远视，8岁有75度到100度的远视，这样就可以延缓孩子出现近视甚至不出现近视，可以明显降低近视发生率，同时也可以使发生高度远视的机率大大下降。建议低龄儿童由家长给孩子读绘本，3岁以下的儿童尽量不要使用电子产品。如果说3~6岁儿童非要使用电子产品的话，一定要控制使用时间，减少近距离用眼时间，6岁以下每次不超过15分钟。让孩子们能够保留更多的远视储备量，延缓他们出现近视的年龄，减少近视的出现。